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兔乳腺动物反应器在生物制药中的应用

2023/09/27

转基因生物反应器(genetically modified organism bioreactor,GMOB)是指利用基因工程技术手段将外源基因转化到受体中进行高效表达,从而获得具有重要应用价值的表达产物的生命系统,包括转基因动物、转基因植物和转基因微生物。

 

“反应器”指明了它是一种定向的生产系统,是为了获取某种产品而定向构建和改造的装置,只不过对于转基因生物反应器而言,这种装置是一个具有自组织、自复制、自调节、自适应能力的生命系统。因此,转基因生物反应器像一个活的发酵罐,能够进行自我调节。所以,有人将它比喻为“分子农场”(molecular farming),一棵转基因植物就是一个植物生物反应器,一头转基因羊就是一个动物生物反应器。

 

国内转基因植物生物反应器在生物药中走在前面的有禾元生物,其植物源重组人血清白蛋白已进入临床II期,Pre-IPO轮获得贝达药业(300558.SZ)认购,投后估值已达50亿。

本文我们着重介绍转基因动物生物反应器,自1980年世界上第一只转基因动物(小鼠)构建成功以来,转基因技术在30多年的时间里不断取得重大突破,相继成功获得了转基因家兔、山羊、绵羊、猪、牛、鱼以及家禽等,大大加快了动物育种改良的进度。转基因动物最诱人的前景之一,在于作为生物反应器来生产人类所需要的,却又较难获得的生物活性蛋白药物。1987年Gordon等首次报道在小鼠的乳腺中成功表达并提取出人类医用蛋白-tPA之后,到目前为止,世界上已有以法国的LFB公司(收购了美国GTC公司)、荷兰的Pharming公司(市值61亿美金)以及美国的Alexion公司为代表的利用转基因动物反应器生产贵重医用蛋白药物的公司。

法国的LFB公司生产的用转基因山羊奶研制而成的抗血栓药物重组人抗凝血酶Ⅲ(ATryn),分别在2006年和2009年被欧盟和美国食品药品管理局(FDA)批准上市。2010年10月,荷兰Pharming公司生产的从转基因兔奶中纯化的一种人重组C1酯酶抑制剂(Ruconest)获得欧洲药品管理局(EMA)批准生产,2014年获FDA批准,该产品已在全球40多个国家获批上市。2015年,FDA批准一款来自转基因鸡的产品——Kanuma,由Alexion研发,而Alexion被阿斯利康394亿美金收购。2020年,法国的LFB公司产品重组凝血因子VIIa类似物-Sevenfact被FDA批准上市,该产品从通过基因工程改造的兔子的乳汁中获得。

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从已上市的转基因生物反应器生物药中我们可以看到,一款产品来自家禽生物反应器,三款产品来自乳腺生物反应器。乳腺生物反应器之所以应用得最为广泛和最成功,原因在于乳腺生物反应器具备三大独特优势:
 
1)乳腺分泌的目的产物限制在乳腺内,不进入体液,几乎不影响转基因动物正常的生理活动,不存在转基因动物胚胎致死或者长不大的情形;
2)乳汁中的蛋白成分主要为乳酪蛋白、乳清蛋白和乳球蛋白,只需常规的方法就可以得到目的产物;
3)乳腺可对表达的目的产物进行一系列的翻译后修饰,使得目的产物具有与天然产物相似甚至相同的生物活性,天然适合翻译后修饰复杂的蛋白药物。
 
已获批的三款乳腺生物反应器来源的产品中,两款是来自转基因兔乳腺生物反应器,一款是转基因山羊乳腺反应器,与山羊相比,新西兰大白兔品种繁殖周期短,它的窝生数量比较多,短时间内就可获得正确构建的转基因生产种兔,且生产规模的条件是一个比较容易控制的过程,而且不受太大的硬件影响,由于新西兰大白兔可以在SPF动物房中饲养,其作为转基因药物生产的载体,可以方便地进行GMP工厂的生产,具有培养周期短,效益好,安全性强,成本低,个体均一等优势。
 
成都碧傲竞生物科技有限公司成立于2021年6月,落地高新区天府国际生物城,为国内首家应用精准基因编辑技术打造国际领先的新型兔乳腺生物反应器平台的企业,主营业务为研发和生产复杂重组蛋白质产品,包括人重组蛋白药物、抗体药物、多肽药物及制剂、重组亚单位蛋白疫苗、医美以及食品添加成份等。碧傲竞承接了母公司的技术和know-how,有着完善和强大的专利保护和技术壁垒,应用两大基因编辑技术CRISPR和TARGATT,在国内重现并建立TARGATT-兔乳腺生物反应器平台。该平台与现有的、广泛使用的动物细胞、植物细胞反应器及微生物发酵相比,具有投资少、成本低、产量高(基因表达水平高)、质量优(蛋白质后修饰接近自然状态)、生产系统操作及管理简单、生产规模变化易、种兔遗传稳定性强等特点,对于小到科研药物开发,大到中试至规模生产都有多种优势。碧傲竞生物于2022年3月完成由新恒利达资本独资的种子轮融资,目前新一轮融资在进行中。
 
目前,国内虽然暂未有转基因植物和动物来源的药物上市,但是禾元生物的转基因植物产品已进入临床II期,Pharming的Ruconest的中国商业化权益已授权给中国上海医药工业研究院,新恒利达投研团队认为,鉴于禾元生物的转基因植物产品已获批临床,上海医药工业研究院又引进Pharming转基因兔产品权益,未来碧傲竞的产品在政策申报上问题不大。碧傲竞作为一个平台型公司,在成立初期即获得两家知名公司技术认可,达成合作意向,让我们期待碧傲竞团队在转基因兔乳腺生物反应器制药领域中大放异彩! 

 

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